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barra de menús común Ligas Institucionales RESUMEN base de la decisión (SBD): Coversyl Perindopril arginina, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg comprimidos Servier Canada Inc. Presentación de Control No. 092251 Con fecha de publicación: 2006/03/10 Productos de Salud y Alimentos nuestra misión es ayudar a la gente de Canadá mantener y mejorar su salud. Health Canada HPFBs Mandato es tomar un enfoque integrado para la gestión de los riesgos y los beneficios para la salud relacionados con los productos sanitarios y los productos alimenticios: Reducir al mínimo los factores de riesgo para la salud de los canadienses y aumentar al máximo la seguridad proporcionada por el sistema de regulación de productos de salud y alimentos y, la promoción de las condiciones que permiten a los canadienses a tomar decisiones saludables y proporcionar información para que puedan tomar decisiones informadas sobre su salud. Productos de Salud y Alimentos galement available in franais sous le titre. Sommaire des motivos de dcision (SMD), COVERSYL MD. prindopril arginina, comprims de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg, Servier Canada Inc. N o de contrle de la prsentation 092251 Resumen PRÓLOGO s Health Canada base de la decisión (SBD) de documentos esbozar las consideraciones científicas y regulatorias que tener en cuenta en la Salud Canadá decisiones regulatorias relacionadas con los medicamentos y dispositivos médicos. SBD están escritos en lenguaje técnico para las partes interesadas en las decisiones de la Health Canada a productos específicos, y son un reflejo directo de las observaciones que se detallan en los informes revisor. Como tal, los SBD están destinados a complementar y no duplicar la información proporcionada dentro de la monografía del producto. Se invita al lector a consultar a los lectores Guía a la base de la decisión Resumen - Medicamentos para ayudar con la interpretación de los términos y acrónimos que se refiere el presente documento. Además, una breve descripción del proceso de revisión de drogas presentación está prevista en la hoja informativa titulada cómo las drogas son revisados ​​en Canadá. Esta hoja informativa describe los factores considerados por Health Canada durante el proceso de revisión y autorización de un medicamento presentación. Los lectores deben consultar la ficha Base de la Iniciativa de Decisión - documento de preguntas frecuentes. Estos documentos están disponibles en el sitio web de Salud de Canadá. El SBD refleja la información disponible para los reguladores de Salud de Canadá en el momento en que una decisión ha sido prestado. comunicaciones posteriores revisados ​​para usos adicionales no serán capturados en la Fase I de la estrategia de implementación del SBD. Para obtener información actualizada sobre un producto en particular, los lectores deben consultar la versión más reciente monografía del producto para un producto. Para obtener información relacionada con las advertencias posteriores a la comercialización o advertencias como resultado de eventos adversos, se recomienda a los interesados ​​para acceder a la página web de Salud de Canadá. Para más información sobre un producto en particular, los lectores también pueden acceder a sitios web de otras jurisdicciones reguladoras, disponibles bajo Enlaces relacionados en el sitio web de Salud de Canadá. La información recibida en apoyo de una presentación de drogas de Canadá puede no ser idéntica a la recibida por otras jurisdicciones. Otras políticas y de orientación: Los lectores deben consultar el sitio web de Health Canada para otras políticas de drogas y los documentos de orientación. En particular, los lectores pueden consultar a la Dirección de Drogas presentaciones de Orientación. TABLA DE CONTENIDO 3.1 Bases para la Calidad 3.1.1 sustancia farmacológica (Medicinal Ingrediente) 3.1.2 Producto Farmacológico 3.1.3 Instalaciones y equipo 3.1.4 agentes extraños Evaluación de la seguridad 3.1.5 Resumen y conclusiones 3.2 Bases no clínico para la toma 3.2. 1 farmacodinámica 3.2.2 Farmacocinética 3.2.3 Toxicología 3.2.4 Resumen y conclusiones 3.3 base clínica de la Decisión 3.3.1 3.3.2 Farmacocinética Farmacodinámica 3.3.3 eficacia clínica 3.3.4 Seguridad clínica 3.4 Beneficio / evaluación de riesgos y la Recomendación 3.4.1 Beneficio evaluación de riesgo / 3.4.2 Recomendación 1 PRODUCTO Y PRESENTACIÓN DE INFORMACIÓN Nombre de Marca: Coversyl Fabricante / Patrocinador: Servier Canada Inc. Medicinal Ingrediente: El perindopril arginina Nombre Común Internacional: Aspectos de perindopril: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg forma farmacéutica: tableta DINs: 02270552 - 2,5 mg 02270560 - 5 mg 02270579 - 10 mg grupo farmacoterapéutico (Código ATC): de angiotensina en la conversión de los ingredientes inhibidores de la enzima no medicinales: El glicerol, sílice hidrófobo coloidal, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, maltodextrina, almidón glicolato de sodio ( tipo A), titanio tipo de envío y dióxido de control No. nuevo fármaco Presentación, control No. 092251 Fecha de presentación: 15/06/2004 Fecha de autorización: 2005/08/23 2 AVISO dE DECISIÓN El 23 de agosto de 2005. Health Canada emitido un aviso de cumplimiento de Servier Canada Inc. para el nuevo producto farmacéutico Coversyl (perindopril arginina). autorización de comercialización se basa en la demostración de bioequivalencia de perindopril arginina al producto previamente autorizado, perindopril erbumina. El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La inhibición de la actividad de la ECA conduce a disminución de los niveles de la angiotensina II, lo que resulta en la vasoconstricción disminuido y, de ese modo, disminuir la presión arterial. Coversyl está indicado en: El tratamiento de la hipertensión leve a moderada esencial. Puede ser utilizado solo o en asociación con otros fármacos, en particular los diuréticos de tiazida. En el uso de Coversyl con agentes antihipertensivos distintos de los diuréticos tiazídicos no han sido establecidas. El tratamiento de leve a moderada insuficiencia cardíaca congestiva, la terapia generalmente como adyuvante de los diuréticos, y en su caso un glucósido de digital. El tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica. Coversyl (2,5 mg, 5 mg, y 10 mg de arginina de perindopril) se presenta en forma de tabletas. instrucciones de dosificación deben individualizarse y se requieren ajustes en los ancianos, y en casos de insuficiencia renal. pautas para la dosificación están disponibles en la monografía del producto. Coversyl está contraindicado en pacientes con antecedentes de angioedema relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor de la ECA o pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto. condiciones detalladas para el uso de Coversyl es favorable para la indicación se ha indicado anteriormente. 3 BASE CIENTÍFICA Y REGULADOR DE DECISIÓN Base 3.1 Calidad de la Decisión 3.1.1 sustancia farmacológica (Medicinal Ingrediente) proceso de fabricación y controles de procesos Los materiales utilizados en la fabricación de la sustancia farmacológica, perindopril arginina, se considera que es adecuado y / o cumplir con las normas apropiadas para su utilización prevista. Se considera que el proceso de fabricación para controlar de manera adecuada dentro de los límites justificados. Las especificaciones dadas por los materiales, reactivos y disolventes de partida se consideran satisfactorios. Las especificaciones de sustancias de drogas incluyen la prueba de la pureza estereoquímica de perindopril. perindopril arginina es altamente soluble. El proceso de fabricación da consistentemente un producto que es estable en condiciones ambientales. Los perfiles de disolución obtenidos a partir de comprimidos fabricados utilizando lotes de sustancia fármaco con diferentes distribuciones de tamaño de partícula (PSD) mostraron que la cinética de liberación de sustancias medicamento no están influenciados por la variabilidad en el PSD. se informaron y caracterizan las impurezas y productos de degradación resultantes de la fabricación y / o almacenamiento. Estos productos se han encontrado para estar dentro de ICH establecido límites y / o fueron calificados de análisis de lotes y, por lo tanto, considera aceptable. Los informes de validación se presentaron de manera satisfactoria para todos los procedimientos analíticos utilizados en el proceso y la liberación de las pruebas de la arginina p erindopril, y para justificar la especificación de la sustancia farmacológica. Los datos de los análisis de lotes fueron revisados ​​y considerados como aceptable de acuerdo con las especificaciones de perindopril arginina. Basan en el tiempo real y datos de los estudios de estabilidad acelerada presentadas, la propuesta de periodo de repetición de la prueba, las condiciones de almacenamiento y envío para perindopril arginina fueron apoyados y que se consideran satisfactorios. 3.1.2 Drogas Coversyl Producto (perindopril arginina) se fabrica en tres de los comprimidos: 2,5 mg. , redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película blancos. 5 mg, de color verde claro, de varilla en forma de comprimidos recubiertos con película grabada en una cara y ranurados en ambos bordes. 10 mg, biconvexos,, comprimidos recubiertos con película, redondos verdes grabados en ambas caras. Las formulaciones son proporcionales y contienen comúnmente utilizados excipientes de tabletas: glicerol, sílice coloidal hidrofóbico, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, maltodextrina, almidón glicolato sódico (tipo A), y dióxido de titanio. Cada resistencia de la pastilla se envasa en un tubo de polipropileno blanco equipado con un reductor de flujo de polietileno de baja densidad y un tapón verde opaco de polietileno de baja densidad que contiene 2,0 g de gel desecante blanco. Cada tubo contiene 30 comprimidos recubiertos con película. Servier Canada Inc. ha desarrollado una nueva forma de sal, perindopril arginina, para el producto actual de medicamentos Coversyl se comercializa actualmente como 2, 4 y 8 mg comprimidos de perindopril erbumina. Un cambio de la forma de sal, de erbumina de arginina, se desarrolló con el fin de optimizar la estabilidad. El desarrollo farmacéutico esencialmente consistió en la demostración de la bioequivalencia entre las dos sales. La nueva sal de perindopril contiene 2,5 mg, 5 mg y 10 mg de arginina de perindopril y es equimolar a 2, 4 y 8 mg de perindopril erbumina, respectivamente. Los cambios en el proceso de fabricación y formulación preparada durante todo el desarrollo se consideran aceptables después de la revisión. Proceso de fabricación y controles de proceso El producto se fabrica empleando técnicas de granulación húmeda estándar seguido por la película de recubrimiento. Se considera que el proceso de fabricación para controlar de manera adecuada dentro de los límites justificados. Las formulaciones comerciales son idénticos a los lotes utilizados en los estudios de bioequivalencia. Coversyl (perindopril arginina) se puso a prueba para verificar su identidad, apariencia, peso medio, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración, disolución, la calidad microbiana, y la presencia de productos de degradación. La dureza y el contenido de agua se monitorizaron en el ensayo de estabilidad. Las especificaciones de las pruebas se consideran aceptables y están dentro de la ICH límites recomendados. Los informes de validación se presentaron de manera satisfactoria para todos los procedimientos analíticos utilizados en el proceso y la liberación de las pruebas del medicamento, y para justificar la especificación del producto farmacéutico. Los datos de los análisis finales lotes fueron revisados ​​y considerados como aceptables según la especificación del producto farmacéutico. Las impurezas y productos de degradación resultantes de la fabricación y / o almacenamiento se informaron y caracterizados, y se encontró que estar dentro de los límites establecidos ICH y / o se calificaron a partir del análisis por lotes y por lo tanto, consideran aceptables. Basa en el tiempo real y aceleradas datos del estudio de estabilidad presentado, la propuesta de 24 meses vida útil para Coversyl (arginina perindopril) se considera aceptable cuando el producto envasado en un tubo de blanco de polipropileno equipado con un reductor de flujo de polietileno de baja densidad y una baja polietileno de densidad tapón verde opaco contiene gel desecante blanco se almacena a 15-30 ° C 3.1.3 Instalaciones y equipos el diseño, operaciones y controles de las instalaciones y equipos se consideran adecuados para las actividades y productos manufacturados. Todos los sitios de fabricación propuestos cumplen con los requisitos de la División 2 del Reglamento de Productos Alimenticios y Farmacéuticos. 3.1.4 Evaluación de la seguridad a los agentes extraños 3.1.5 Resumen y Conclusión Este nuevo fármaco de presentación se considera para cumplir con los requisitos de la División C.08.002 del Reglamento de Productos Alimenticios y Farmacéuticos medida en que la calidad (química y fabricación) la información se refiere. La información química y fabricación presentado para Coversyl (perindopril arginina) ha demostrado que la sustancia fármaco y medicamento pueda ser fabricado para cumplir con las especificaciones acordadas. Se llevaron a cabo correcto desarrollo y validación de los estudios, y los controles adecuados están en su lugar para los procesos comerciales. 3,2 base no clínico para la toma Coversyl un perindopril arginina sal que se demuestra que es más estable y más fácil de proteger contra la humedad. Como resultado, se realizaron una serie de estudios no clínicos y las principales observaciones se resumen en las siguientes secciones. 3.2.1 estudios de farmacodinamia de animales para comparar los efectos de la sal de erbumina del perindopril y perindopril sal de arginina en la respuesta de la presión arterial y los parámetros de la renina-angiotensina-aldosterona no se consideraron relevantes para esta presentación. La farmacocinética de ambos sales se demostraron en ratas y perros, y ambas sales mostraron biodisponibilidad comparativa en condiciones terapéuticas, para todas las dosis estudiadas. 3.2.2 Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de arginina de perindopril y perindopril erbumina se compararon después de única y repetida administración oral en la rata Wistar y el perro beagle. En cada una de las especies estudiadas, se encontró que ambas sales esencialmente similares en cuanto a sus características de absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Para ambas sales de perindopril, la absorción de perindopril fue rápida en ambas especies estudiadas. Las concentraciones máximas del metabolito, perindoprilato, se produjo después de su glucurónido. Se observó el mismo retraso en las concentraciones plasmáticas máximas en los seres humanos para perindoprilato y su glucurónido. No se observó acumulación después de la administración oral repetida durante 7 días para el perindopril, perindoprilato y sus respectivos glucurónidos después de la administración repetida por vía oral de perindopril erbumina o arginina de perindopril. La biodisponibilidad media fue similar para ambas sales, 15 para la sal de arginina y 19 para la sal de erbumina. El volumen de distribución en estado estacionario era pequeña (Vd 0,4 L / kg). En la rata Wistar con independencia de la sal administrada, perindoprilato fue el principal metabolito identificado en plasma y orina, con hasta 40 y 46 de la dosis eliminada en la orina después de la administración oral e intravenosa, respectivamente. Estos resultados muestran la importancia de la ruta hidrolítica en el metabolismo de perindopril en la rata, en comparación con la vía de la glucuronidación menor representado por glucurónido perindoprilato. En el perro Beagle, las vías de hidrólisis y glucuronidación fueron cuantitativamente comparables. Perindoprilato y glucurónido perindoprilato eran los metabolitos predominantes en el plasma y en la orina. Estos resultados son similares a los encontrados en perindoprilato hombre y glucurónido perindopril son los principales metabolitos circulantes, seguido de glucurónido perindoprilato y perindopril. En el perro Beagle macho, la eliminación perindopril se caracteriza por una vida media corta (0,25 horas) y un aclaramiento plasmático intermedio (26 ml / min / kg). El perfil de concentración plasmática de perindoprilato se caracterizó por dos vidas medias. La primera y rápida vida media de 0,6 horas en la rata Wistar macho y 1,3 horas en el perro Beagle, corresponde a la parte principal de su eliminación. La vida media terminal más larga (al menos 26 horas en cada especie) se atribuye principalmente a la unión de perindoprilato a la ACE, como se ve en los seres humanos. Los dos glucurónidos (glucurónidos perindopril y glucurónidos perindoprilato) mostraron tener una fase de eliminación rápida. 3.2.3 toxicidad Toxicología aguda de la arginina de perindopril (2,000 mg / kg) se estudió en ratas Wistar y ratones suizos. No mortalidad, no se observaron cambios en el peso corporal y consumo de alimentos, y no hay lesiones en la necropsia. El único hallazgo fue sialism (hipersalivación) en todas las ratas tratadas. arginina Perindopril estaba desprovisto de toxicidad aguda después de la administración de dosis única y se demostró que era comparable a la perindopril erbumina. Se llevaron a cabo dos estudios de cuatro semanas en ratas Wistar y perros Beagle para comparar el perfil de seguridad de arginina de perindopril erbumina de perindopril. En resumen, se observaron lesiones gástricas y una ligera disminución en los niveles de glucosa en sangre a altas dosis de arginina de perindopril. No se observaron muertes ni cambios en los órganos diana. Los perfiles de seguridad y toxicocinéticos fueron similares para ambas sales perindopril. Los resultados también fueron consistentes con estudios previos realizados para el registro y para el desarrollo del mercado de puesto de erbumina perindropil. Se llevaron a cabo estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad reproductiva y desarrollo Desarrollo de ratón, rata, conejo y mono de perindopril erbumina y los resultados han sido extrapolados a perindopril arginina. Los resultados fueron negativos y no es necesario repetir. Esta extrapolación se indica como tal en la monografía del producto. No se observó potencial mutagénico con perindopril arginina. Las aberraciones cromosómicas se encontraron después de un tratamiento prolongado (20 horas) de los linfocitos humanos a partir de 1924 g / ml, pero la prueba se consideró inadecuada ya que la evaluación precisa de la toxicidad no era posible. Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en el ratón y la rata de erbumina de perindopril y los resultados han sido extrapolados a perindopril arginina. Los resultados fueron negativos y no es necesario repetir. Esta extrapolación se indica como tal en la monografía del producto. 3.2.4 Resumen y conclusiones Los estudios preclínicos que se realizaron de nuevo fármaco para la Presentación, Control No. 092251 para Coversyl (perindopril arginina) son aceptables. No hay datos de los estudios preclínicos presentados indican que la arginina de perindopril podría tener diferentes propiedades farmacológicas diferentes de la de perindopril erbumina. 3.3 Bases clínica para la toma de la nueva droga de presentación, Control N ° 092251, para Coversyl (perindopril erbumina). El objetivo de esta presentación drogas era mostrar la biodisponibilidad comparativa de ambas sales de perindopril a partir de los datos farmacocinéticos presentado (PK). 3.3.1 Farmacodinámica Perindopril es un profármaco que está parcialmente esterificado rápidamente-des después de la administración oral a su diácido perindoprilato metabolito activo. Perindoprilato inhibe la actividad de ACE y por lo tanto previene la conversión de la angiotensina I, que es farmacológicamente inactivo a un producto vasoconstrictora. 3.3.2 Farmacocinética La biodisponibilidad entre la sal de arginina y la sal de erbumina de perindopril se demostró en los parámetros farmacocinéticos de exposición al fármaco, el AUC y la C máx. no sólo para el perindopril, sino también por su perindoprilato metabolito activo. Sólo una dosis se ha elegido para el estudio de bioequivalencia como linealidad entre la dosis y el AUC fue demostrada. Ambas sales de perindopril se compararon después de una sola administración oral en 36 voluntarios sanos de sexo masculino (un comprimido que contiene 10 mg de la sal de arginina 6,78 mg de libre) Este estudio fue un estudio cruzado de dos vías aleatorizado abierto con un lavado de al menos 8 días entre los dos períodos. Perindopril y de plasma perindoprilato concentraciones, medida por Cromatografía Líquida-espectrometría de masas-espectrometría de masas (LC-MS-MS), fueron seguidos durante 120 horas después de la dosificación. El estudio de biodisponibilidad comparativa de la perindopril mg 1 x 10 sal de arginina y 2 x 4 mg formulaciones de sal de erbumina del perindopril se examinó en detalle de acuerdo con las directrices para la biodisponibilidad de formulaciones de dosificación oral de los fármacos utilizados para efectos sistémicos. La selección de los sujetos fue satisfactoria y la parte clínica del estudio se llevó a cabo de una manera aceptable. Los datos proporcionados tanto de la validación de un ensayo y el análisis de la muestra sujeto muestran que el método de análisis es capaz de producir datos fiables para la medición de las concentraciones de perindopril en el plasma humano. Los datos y gráficos presentados en la presentación son adecuados y los resultados estadísticos presentados en la presentación coinciden con las del revisor. Con base en los datos del estudio de biodisponibilidad comparativa que comparan perindoporil arginina 1 x 10 mg, comprimidos de liberación inmediata a la perindopril erbumina 2 x 4 mg comprimidos, se puede concluir que el producto propuesto, Coversyl es decir, el intervalo de 90 confianza de la media relativa de AUC T y la relación Cmax media de la prueba a la de la referencia fue entre los 80 y 125. 3.3.3 estudios de eficacia clínica de eficacia clínica no fueron presentados para Coversyl (perindopril erbumina). Perindopril arginina demostró una biodisponibilidad comparable a la perindopril erbumina en los estudios farmacocinéticos para la exposición perindopril. 3.3.4 estudios de seguridad clínica clínicos de seguridad no se presentaron para Coversyl (perindopril erbumina). Perindopril arginina demostró una biodisponibilidad comparable a la perindopril erbumina en los estudios farmacocinéticos para la exposición perindopril. En los estudios farmacocinéticos, no hubo problemas de seguridad observados. 3.4 Beneficio / Evaluación de Riesgos y la Recomendación 3.4.1 evaluación beneficio / riesgo El presentaron datos demuestran una farmacocinética similar y biodisponibilidad comparable (AUC y Cmax) entre las dos sales de perindopril (perindopril y sales de arginina) para la exposición perindopril. Los datos preclínicos demuestran que la sal de arginina no presentó toxicidad adicional en comparación con la sal de erbumina. Por lo tanto, la relación beneficio / riesgo de perindopril arginina no es diferente de la de la perindopril erbumina. 3.4.2 Recomendación Sobre la base de la revisión de Salud de Canadá de datos sobre la calidad, seguridad y eficacia, Salud Canadá considera que la relación beneficio / riesgo de Coversyl (perindopril arginina) es favorable en el tratamiento de la hipertensión leve y el tratamiento de leve a moderadas insuficiencia cardiaca congestiva moderada. El nuevo fármaco Presentación cumple con los requisitos de las secciones C.08.002 y C.08.005.1 y por lo tanto de Salud de Canadá ha concedido el Aviso de Cumplimiento de conformidad con la sección C.08.004 del Reglamento de Productos Alimenticios y Farmacéuticos. 4 HITOS DE PRESENTACIÓN Comunicación presentada: 2004/06/15 Screening Deficiencia aviso publicado: 29/07/2004 Respuesta presentó: 2004/09/13 Screening Carta de aceptación de la publicación: 2004/10/27 Evaluación Biofarmacia completo: 10/05/2005 Evaluación Clínica completo: 08/08/2005 Evaluación de la Calidad completa: 07/04/2005 Evaluación completa Etiquetado: NOC 16/08/2005 emitida por el director general: 2005/08/23 Fecha de modificación: 2006-03-21